筛查唐氏综合征的方法
筛查唐氏综合征的方法
国外医学计划生育分册1999年5月第18卷第2期
山西医科大学生殖免疫研究室（030001） 程姝娟综述 郑振群审校
摘要 目前产前筛选唐氏综合征最有效的方法是联合检测母血清甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、游离雌三醇（uE3），并结合年龄进行综合评价。三项指标有效地结合起来，可以计算出妊娠妇女产出唐氏综合征新生儿的个体危险率。危险率大于或等于某个特定的阈值则为阳性。其检测率达75%，假阳性率为4%，是方便而又有效的一种筛查手段。本文详述该方法的细则。
关键词：唐氏综合征 甲胎蛋白 游离雌激素 人绒毛膜促性腺激素 妊娠相关蛋白A
唐氏综合征（down’s syndrome DS）是最常见的一种严重的先天性智力发育不全性疾病。临床表现为严重的不可逆的智力障碍，存活者生活完全不能自理。该病的发生是由于21号染色体三体，因病因尚属未知，故做不到事先预防，只能通过产前诊断和选择性流产预防DS新生儿的出生。不少国家相继成立了筛查机构，对孕中期（15～26周）妇女进行普遍筛查。
最初，DS的筛查仅限于35岁以上的妇女，因为高龄妇女发病率较高。但是，80%的DS新生儿出生于35岁以下的妇女[1]。如果只筛查35岁以上的妇女，只能使DS新生儿的出生减少不到20%。为了达到更好的预防效果，最近已建立起一种受人们普遍称赞的筛查手段。
据文献报道，孕中期母血甲胎蛋白（AFP）[2，10]和游离雌三醇（uE3）[8]的减少以及绒毛膜促性腺激素（hCG）水平的增高均与DS有关，并可分别作为独立的指标提供各自的信息。许多国家的实验室检测证明，这三项指标的应用可大大提高DS检测率。
1988年，Wald[6]首先实行联合检测孕妇血清AFP、uE3和hCG三项指标并结合年龄进行综合评价。他检测了77例受累孕妇血清及385例同龄同孕周正常孕妇血清。以危险率≥1∶250为标准，他共检测出67%的受累孕妇，假阳性率仅为5%。随后众学者证实了上述结果[1，9，13，14]。这种检测方法被认为是目前最有效的筛查措施，方法简便易行，节省费用，且使大多数孕妇避免了羊膜穿刺带来的危险，值得推广。
联合筛查的细则
本检测开始前，应获得一些基本数据，即三个指标AFP、uE3和hCG在各孕周（15～26周）的正常中位数值。每周数值均从不少于100个正常孕妇测得的数值而来。
一、检测对象
本细则仅涉及中期（15～26周）单胎孕妇。有关孕早期该检测的可行与否尚有争论。有学者研究发现作为检查DS最有意义的诊断指标hCG在此期相对不敏感[10]，而Brizot等也发现孕早期受累组与正常组AFP值无统计学差异[19]，因此他们指出联合筛查法不宜在孕早期进行。而近期却有不少研究结果显示：孕早期受累母血清游离β-gCG的含量远高于正常孕妇，且受累母血中AFP和uE3的含量在此期也明显降低[21]，这些学者推测该检测法也能适用于孕早期。
二、取材
在妊娠的15～26周时抽取母体静脉血，留置血清。由于三项指标的评定均以孕周为基础，且孕周相差两周将导致三项指标评估的危险率相差近10%[10]，因此孕周的准确与否至关重要。孕周一般根据末次月经推算或超声的双顶径（ D）确定。常规使用超声检查能使检测率在假阳性率保持不变的情况下提高8%～10%[14]。三项指标的测定结果均以中位数倍数（MOM）表示。
MOM=测定值/（该指标）中位数值
（一）检测AFP由于母血中AFP值受诸多因素如孕妇体重[2，11]、种族[3]及有无糖尿病史[4]等影响，因此需对其进行校正。
1.校正体重 由于母血AFP水平随着孕妇体重的增加而降低[2]，因此须进行校正，具体方法如下：
校正值MOM=实测值（MOM）/10[0.2658-0.00188×体重（磅）]
适用范围为90～280磅，低于90磅按90计算，高于280磅按280计算。
2.校正种族因素 黑人正常孕妇较白人正常孕妇AFP值高15%，受累黑人孕妇中位数值也显著高于受累白人孕妇（41%），原因未明。在缺乏正常黑人本身该指标的中位数的情况下，宜将白人的检测值乘以1.15或将黑人的检测值除以1.15来进行校正[3]。
3.校正II型糖尿病因素 有观点认为并发糖尿病的孕妇，其平均AFP水平约为正常孕妇的60%，相当于正常同龄同孕周孕妇两周前的水平，这种差别尤以21周前最为显著。而部分学者认为孕中期的初期（16～18周）糖尿病孕妇与正常孕妇的AFP水平相差不大[11]。糖尿病因素影响究竟多大，尚有待探讨。
经过以上校正后，即可获得一个比较真实的AFP中位数值。
（二）检测hCG 有研究发现[5]，类似于AFP，孕妇血中hCG的水平也随着孕妇体重的增加而降低，因而需要校正。
校正值=实测MOM/e｛0.5145-[0.00372×体重（磅）]｝
（三）检测uE3合并糖尿病的孕妇其uE3，水平显著低于正常孕妇。因此有学者建议筛查机构应当建立合并糖尿病的孕妇人群的中位数值。
三、计算孕妇妊娠受累胎儿的个体危险率程序
（一）计算年龄相关的危险率（age- e-cific risk,asr）
asr=1/｛0.000627 exp[-16.2395 (0.286×age)]｝-1
例如：1例35岁孕妇代入公式计算其asr为1∶384
（二）计算似然比（Likelihood ratio,LR）首先，我们需评定有关变量间相关的程度。如果两个变量完全相关，则在评定危险率时二者不需相比；如完全不相关，则每一个变量均提供各自独立的信息；如部分相关，则每一个变量可提供某些危险性信息。研究表明[6]，hCG与uE3相关，AFP与年龄微弱负相关。在进行综合评价时，忽略任何一个指标，都将损失部分信息。以表[6]为例，如果35岁孕妇的AFP为0.4MOM，uE3为0.4MOM，当hCG为0.5MOM，其危险率为1∶370，而当hCG为1.0MOM时，其危险率则为1∶84，其意义是显而易见的。
附表 母血中AFP、hCG、uE3不同水平估算出35岁孕妇足月分娩DS胎儿的机率
UE3水平（MOM）
hCG水平
（MOM）
AFP水平（MOM）
0．4
1．0
2．5
0．4
0．5
1∶370
1∶2800
1∶22000
1．0
1∶84
1∶480
1∶2800
2．0
1∶16
1∶69
1∶310
1．0
0．5
1∶820
1∶4800
1∶2800
1．0
1∶330
1∶1400
1∶6400
2．0
1∶110
1∶360
1∶1200
1．4
0．5
1∶2200
1∶11000
1∶52000
1．0
1∶1300
1∶4600
1∶12000
2．0
1∶630
1∶1700
1∶4700
LR是评价一个孕妇有多大可能受累的一个指标[2]。评估LR大小需首先建立受累孕妇与正常孕妇各个指标的正态分布曲线，再结合三项指标的均数，标准差和变异系数来进行计算（由电脑软件计算）：
LR= 某点未受累孕妇正态曲线的高度/某点受累孕妇正态曲线的高度
正态曲线高度=（2π）-p/2|Σ|-1/2exp｛
-1/2(-1/2(x-u)
x是所测得的该孕妇AFP、uE3及hCG的变量值
u是受累或未受累孕妇变量值的均值
Σ是受累或未受累孕妇的变异矩阵（由相关系数和标准差而来）
P是该法所测项目数（P=3）
上述三项指标仅在下列范围适于正态分布。AFP 0.3～3.3MOMs uE3、0.5～2.0MOMs、hCG、0.2～0.5MOMs。因此，倘若该孕妇三项指标所测值超出上述范围，则取最接近的界限值。例如：1例孕妇的AFP=4.0，uE3=1.2及hCG=0.8，计算其似然比时用AFP=3.3。
（三）计算危险率
1∶asr×LR
四、结果判定
一般以危险率≥1∶274（35岁孕妇孕中期胎儿受累DS的危险率）作为筛查阳性。如果35岁的孕妇未达到该危险率，可作为阴性处理；反之，若35以下的孕妇筛查时达到这样的危险率，则应作为筛查阳性。阳性结果不需复查。Cuckle[7]指出 ：重复测定若AFP值有增高的趋势，即使第二次测得的结果不在阳性之列，亦不应作为阴性对待。因此他认为重复测量只会延误检查，不可取。
若孕妇在做此检查前未行超声检查，则建议阳性结果者接受超声诊断。首先除外多胎，死胎或过期流产等病症，继而进一步确定孕周的正确与否。若孕周计算准确，则应将该孕妇列入高危组之列；若孕周计算准确，则应将该孕妇列入高危组之列；若孕周计算不准（相差＞d），则使用准确孕周重新评价；若孕周＜15周，则于16～18周再来抽取血样检测。
经最后确定的阳性者均为高危孕妇，建议做遗传检查（羊膜穿刺或绒毛活检），以确定核型。上述细则总结见程序图。
附图 联合筛查综合评价DS的流程图
不容置疑，该联合检测综合评价的方法，已取得了一定的实际效益。国外一项新的研究[15]表明，利用这种方法，Kellner及其同事对10 605例孕妇的孕中期血样进行了检测，共检出12例DS，其检测率为75%（12/16），假阳性率为8.4%。
需要强调的是，尽管这种筛查方法已被普遍接受，但仍有越来越多的学者致力于更敏感、更有效的新方法的研究，并取得一定进展。目前有报道[18，20]采用超声检测作为辅助手段，有可能提高检测率。另有报道[16～18]检测孕早期母血妊娠相关蛋白——妊娠相关血浆蛋白A（PA -A）及妊娠蛋白1（ 1）可能有助于早期诊断DS。怀孕胎次不影响DS的检出率[23]。最近报道[24]，采用母亲年龄与妊娠相关蛋白A和hCG联合测定，在妊娠的9～13周DS的检出率达到63%。这是在妊娠的前三个月筛查有意义的报道。
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(收稿日期：1998-09-17)
校对时间：2000/3/7 17：56 任媛媛
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